Диета мечты уже близко: найдено соединение, снижающее вес без подавления аппетита
Молекула TOFA, воздействующая на ферменты синтеза жирных кислот и ядерные рецепторы, обеспечила снижение массы тела у мышей примерно на 18% за четыре недели. Потеря веса пришлась на жировую ткань при сохранении мышечной массы. Все данные получены в экспериментах на животных — до клинического применения необходимы дополнительные доклинические и клинические испытания.
Механизм действия
TOFA ингибирует ацетил-КоА-карбоксилазы ACC1 и ACC2 — ферменты, участвующие в синтезе жирных кислот. Дополнительно молекула частично активирует ядерные рецепторы PPARα и PPARδ, регулирующие липидный и энергетический обмен. По оценке авторов, это сочетание ограничивает образование новых липидов и стимулирует использование жировых запасов для получения энергии.
В отличие от агонистов рецепторов GLP-1, снижающих потребление пищи через подавление аппетита, TOFA действовала за счёт увеличения расхода энергии. В метаболических камерах энергозатраты у получавших соединение мышей были примерно на 18% выше, чем в контрольной группе. При этом животные продолжали потреблять столько же корма, сколько и до лечения.
Метаболические эффекты
В отличие от других экспериментальных ингибиторов ACC½, для которых характерно повышение концентрации триглицеридов в крови, TOFA не вызвала этого побочного эффекта. У мышей с ожирением снизились уровни сывороточных триглицеридов и холестерина, а также уменьшилась концентрация триглицеридов в печени.
На фоне терапии снизились уровень глюкозы натощак и концентрация инсулина, улучшилась переносимость глюкозы и восстановилась чувствительность печени к инсулину. В моделях метаболически ассоциированной стеатотической болезни печени (MASLD) и стеатогепатита (MASH) соединение уменьшало накопление жира, воспаление и показатели фиброза.
Комбинация с инкретинами
Исследователи оценили сочетание TOFA с семаглутидом и тирзепатидом. Мыши с диет-индуцированным ожирением в течение 24 дней получали каждый препарат отдельно либо комбинации. При монотерапии снижение веса составляло около 10% относительно контроля. Комбинации обеспечили более выраженную потерю массы, пришедшуюся на жировую ткань без значимого уменьшения безжировой массы.
Комбинированная терапия также превосходила монотерапию по метаболическим показателям: сильнее улучшался контроль глюкозы, снижались концентрация инсулина натощак, сывороточные и печёночные триглицериды. Авторы предполагают, что два подхода дополняют друг друга: инкретиновые препараты уменьшают поступление энергии, а TOFA повышает её расход.
Отмена препарата и ограничения
После прекращения семаглутида мыши быстро набирали массу, одновременно увеличив потребление пищи. После отмены TOFA резкого восстановления веса в течение периода наблюдения не наблюдалось. Авторы подчёркивают, что этот результат получен только на животных и не позволяет судить о его воспроизводимости у людей.
TOFA изучалась ранее как ингибитор ACC½, но её действие при ожирении и широком спектре связанных метаболических нарушений исследовали подробно впервые. Безопасность применённых доз изучена не полностью, минимальная эффективная доза для снижения веса не определена. По расчётам исследователей, применявшиеся у животных дозировки после аллометрического пересчета соответствуют примерно 5-16 мг/кг для человека, однако это не является рекомендацией по дозированию.
До возможного клинического применения необходимы фармакокинетические и токсикологические исследования, эксперименты на более крупных животных, а затем клинические испытания с участием людей. Авторы рассматривают TOFA как потенциальную основу для нового класса средств, воздействующих на энергетический и липидный обмен, которые могут применяться самостоятельно или в комбинации с инкретиновыми препаратами.
На фоне разработки новых препаратов меняется подход к оценке ожирения. Международная комиссия Lancet Diabetes & Endocrinology предложила разделять его на доклиническое и клиническое в зависимости от наличия нарушений функций органов, а не ориентироваться только на индекс массы тела.
Ежедневно: 24 истории о здоровье
Подпишитесь, чтобы не пропустить важное
Автор Светлана Ёлкина
Куратор Елена Андреева
